研究背景：GDM女性未来糖尿病风险高，但个体预测始终困难

妊娠期糖尿病是妊娠期间首次发现或首次诊断的糖耐量异常，也是目前全球最常见的妊娠并发症之一，约影响6%～15%的孕妇。随着肥胖和高龄妊娠比例不断增加，GDM患病率持续升高。大量研究已经证实，既往GDM女性未来发生糖尿病的风险远高于普通女性，其中不仅包括2型糖尿病，也包括1型糖尿病。既往欧洲队列研究显示，约4%～7%的GDM女性最终发展为1型糖尿病，而约50%的患者最终发展为2型糖尿病，因此产后长期管理具有重要意义。

目前临床已经明确了一系列影响糖尿病发生的危险因素，包括孕前肥胖、GDM诊断时间较早、孕期需要胰岛素治疗、妊娠期间血糖水平较高以及存在糖尿病家族史等。然而，这些危险因素更多适用于群体水平风险评估，对于个体患者而言，其预测准确性仍然有限。随着GDM患者数量不断增加，如何实现更加精准的个体化风险预测，已经成为临床管理的重要需求。

1型、2型糖尿病均为遗传+环境共同驱动的多因素疾病，疾病风险由大量基因共同调控；PGS可整合全基因组遗传变异的累积效应，量化遗传易感风险，具备疾病预测潜力 。既往研究提示，T1D-PGS能够较好预测1型糖尿病发生风险，而T2D-PGS在普通人群中也显示出一定预测价值，但其是否适用于既往GDM女性，尤其是在超长期随访中的预测能力，目前证据仍十分有限。本研究假设：T1D-PGS、T2D-PGS 可预测 GDM 女性远期糖尿病发病；研究目标为：基于指数妊娠后中位 30 年随访数据，评估两类多基因评分对 GDM 女性远期显性糖尿病的预测能力。

研究设计

本研究为丹麦单中心观察性队列研究，共纳入1978~1996年诊断为GDM的370名女性。所有患者均于2000~2002年接受临床随访，并结合丹麦国家患者登记系统持续追踪至2019年底，中位随访时间长达30年，最长随访42年，是目前GDM遗传风险研究中随访时间最长的研究之一。研究终点为产后是否发展为1型糖尿病或2型糖尿病。

研究期间共收集了孕期多个临床危险因素，包括孕妇年龄、孕前BMI、GDM诊断时空腹血糖、是否接受胰岛素治疗以及糖尿病家族史等。同时，研究者利用全基因组芯片完成基因分型，计算每位受试者的T1D-PGS和T2D-PGS。其中，T1D-PGS包含67个与1型糖尿病相关的遗传位点，T2D-PGS则基于超过650万个遗传变异建立，分别代表两种糖尿病的遗传易感性。

研究采用ROC曲线下面积（AUC）评价预测性能，并分别建立遗传评分模型、临床危险因素模型以及联合预测模型。同时，研究还进一步分析了产后10年内糖尿病发生情况，因为既往研究提示，大多数GDM患者发生1型糖尿病集中在产后前10年。

研究结果：T1D-PGS能够预测1型糖尿病，而T2D-PGS几乎没有预测价值

在整个随访期间，共有200例（54.1%）最终发展为糖尿病。其中，30例（8.1%）发展为1型糖尿病，157例（42.4%）发展为2型糖尿病，另有13例（3.5%）经基因检测证实为单基因糖尿病（MODY），其余170例（45.9%）始终未发生糖尿病。进一步分析发现，1型糖尿病主要发生于产后早期，中位发病时间为产后5年（0～22年），其中26例（86.7%）在产后10年内即完成诊断，提示产后前10年是GDM女性发生自身免疫性糖尿病的关键监测窗口。

针对1型糖尿病预测，研究首先比较了不同人群的遗传评分。结果显示，未来发展为1型糖尿病女性的T1D-PGS显著高于未发展为1型糖尿病者（13.6 vs.11.5，P＜0.001），而发展为2型糖尿病、MODY或未发生糖尿病三组之间的T1D-PGS分布基本一致。采用既往英国UK Biobank建立的高风险阈值（T1D-PGS＞14.6）进行分析时，高遗传风险人群发生1型糖尿病的风险增加约7倍（OR=7.16，95%CI：2.74～18.68，P＜0.001），其特异性达到93%，但敏感性仅为33%；若采用本研究队列最佳截点（T1D-PGS=12.36），则敏感性可提高至83%，特异性为70%，提示不同临床应用场景下需平衡敏感性与特异性，进一步确定最适宜的风险阈值。

进一步ROC分析显示，仅采用T1D-PGS预测未来1型糖尿病时，AUC达到0.788；仅采用孕期临床危险因素（包括孕妇年龄、孕前BMI、GDM诊断时空腹血糖、孕期胰岛素治疗及糖尿病家族史）预测时，AUC为0.839；当遗传评分与临床危险因素联合建立模型后，AUC进一步提高至0.887。在产后10年这一高风险时期，联合模型预测性能进一步提升，AUC达到0.897，较单纯临床模型显著改善（P=0.008）。此外，若结合产后随访时检测的谷氨酸脱羧酶抗体（GADA），预测能力进一步提高，其中临床危险因素联合GADA的AUC达到0.947，再加入T1D-PGS后AUC达到0.946（图1）；对于产后10年内发生1型糖尿病的预测，三者联合模型AUC最高达到0.953，提示遗传信息联合临床危险因素及自身抗体检测能够实现极高的风险识别能力。

图1.T1D-PGS及临床危险因素预测1型糖尿病的ROC曲线

相比之下，2型糖尿病的结果则截然不同。研究发现，未来发生2型糖尿病女性与未发生2型糖尿病女性之间的T2D-PGS几乎完全一致（52.8 vs.52.9，P=0.16），说明遗传评分并不能区分两类人群(图2）。ROC分析进一步证实，仅采用T2D-PGS预测未来2型糖尿病时，AUC仅为0.539，几乎与随机预测相当；而采用孕期临床危险因素建立模型时，AUC达到0.745；在此基础上加入T2D-PGS后，AUC仅轻微提高至0.752，提升幅度极小，缺乏实际临床意义（图3）。这意味着，在既往GDM女性中，目前的T2D-PGS并不能改善传统临床风险模型的预测能力，而孕前BMI、血糖水平、胰岛素治疗及糖尿病家族史等传统危险因素仍然是预测未来2型糖尿病风险的核心依据。

图2.既往GDM女性中发生与未发生2型糖尿病人群的T2D-PGS分布

图3.T2D-PGS及临床危险因素预测2型糖尿病的ROC曲线

研究讨论：遗传预测或将改变GDM女性1型糖尿病管理模式

研究结果显示，T1D-PGS能够有效预测GDM女性远期发生1型糖尿病的风险，且联合孕期临床危险因素后预测效能进一步提高，提示遗传信息与临床指标相结合有望实现更精准的产后风险分层。相较之下，T2D-PGS未能有效预测该队列2型糖尿病的发生，即使联合临床危险因素，其预测能力也几乎没有改善。研究认为，这可能与丹麦GDM采用风险选择性筛查策略有关，研究对象整体代谢风险较高，年龄、肥胖及生活方式等后天环境因素在长期随访过程中逐渐成为2型糖尿病发生的主要驱动因素，从而削弱了遗传风险的相对贡献。此外，本研究中位随访时间长达30年，覆盖了大量晚发2型糖尿病病例，遗传效应进一步被长期环境因素所稀释，这也可能解释了其与部分欧美及亚洲研究结果存在差异。

本研究也是全球首次在GDM女性队列中验证T1D-PGS预测远期1型糖尿病的价值，为产后长期风险管理提供了新的遗传学证据。既往在高危儿童及自身抗体阳性一级亲属中的前瞻性研究已证实，较高的T1D-PGS与胰岛自身免疫进展及1型糖尿病发生密切相关，本研究进一步将这一结论拓展至既往GDM女性人群。虽然本研究中T1D-PGS具有较好的预测能力，但其预测效能略低于英国生物样本库等既往研究，可能与研究对象均为成年起病有关。已有研究表明，遗传风险越高，1型糖尿病通常发病越早，而成年起病患者整体遗传负荷相对较低。此外，丹麦缺乏成人隐匿性自身免疫糖尿病（LADA）的独立疾病编码，部分LADA患者可能被归类为1型糖尿病，而LADA的遗传特征介于1型和2型糖尿病之间，也可能在一定程度上降低了整体T1D-PGS的预测效能。

从临床应用角度来看，T1D-PGS具有终身稳定、孕期即可完成检测等优势，不受血糖、自身抗体等动态指标变化的影响，因此适合作为产后长期风险分层工具。对于遗传风险较高的女性，可进一步结合胰岛自身抗体检测开展强化随访，及早识别自身免疫进展，为疾病早期干预创造机会。同时，T1D-PGS还有助于成年起病1型糖尿病、2型糖尿病及MODY等不同糖尿病类型的鉴别，减少成年1型糖尿病漏诊风险。尤其是在GDM女性产后前10年这一1型糖尿病发生的高风险时期，T1D-PGS具有较好的预测表现，有望帮助临床更精准地筛选需要重点监测的人群。不过，目前T1D-PGS的临床推广仍面临统一风险阈值缺乏、假阳性带来的心理负担、相关临床管理规范不足以及基因检测成本较高等问题，未来更适合在孕前BMI较高、孕期高血糖等临床高危人群中开展选择性应用，而非普遍筛查。

本研究具有完整的孕期基线资料、最长42年的全国登记库随访及较为精准的糖尿病分型，提高了研究结果的可靠性。但研究也存在一定局限，包括1型糖尿病病例数较少、仅纳入丹麦白人女性、LADA分类混杂以及发病时间资料不完整等，限制了结果的推广应用。未来仍需开展更大规模、多民族前瞻性研究，进一步验证T1D-PGS的预测价值，优化风险阈值，并建立基于遗传风险分层的标准化产后随访策略。

T1D-PGS 对有GDM病史女性远期1型糖尿病具备良好预测能力，联合孕期临床危险因素后效能进一步提升；该评分可辅助区分1型与其他类型糖尿病，筛选产后需强化随访、早期干预的高风险人群。但临床落地仍存在临界值定义、随访规范、检测成本、医师培训等多重障碍。T2D-PGS 无法预测该人群远期2型糖尿病发病风险。

参考文献：1.Diabetologia. 2026 Aug 4.doi: 10.1007/s00125-026-06824-0.

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